Walaupun berasal daripada Argentina, beliau berjumpa dengan bakal suaminya iaitu mantan presiden Argentina Juan Perón di Panama, ketika Perón berada dalam buangan. Pada waktu itu, Isabel bekerja sebagai penari kelab malam di sana. Perón amat tertarik dengan kecantikan beliau dan percaya bahawa Isabel mampu mengisikan hidupnya yang kosong setelah kematian isterinya yang kedua, Evita. Oleh itu, dia telah melamar Isabel dan akhirnya Isabel bersetuju meninggalkan dunia hiburan dan menjadi setiausaha peribadi Perón.

Perón kemudiannya membawa Isabel bersamanya ke Madrid, Sepanyol pada 1960. Negara ini mengamalkan agama Katolik yang kuat dan melarang seorang daripada hidup dengan bukan muhrimnya. Lalu, atas desakan pihak agama, Perón terpaksa berkahwin dengan Isabel untuk kali yang ketiganya pada pada 15 November 1961.

Di Madrid, Perón telah kembali aktif dalam politik negaranya dan menggunakan Isabel sebagai orang perantara dari Sepanyol ke Amerika Selatan. Perón dilarang dari kembali ke tanahairnya, lalu isterinya diambil sebagai wakilnya di Argentina.

Pada waktu ini, Isabel telah berkenalan dengan José López Rega, seorang falsafah kultus dan ahli tenung nasib yang kemudiannya menjadi pengasas kumpulan yang paling digeruni di Argentina iaitu Pakatan Anti-Komunis Argentina (AAA). Oleh kerana beliau juga mempunyai minat yang mendalam dalam bidang falsafah serta tenung nasib, mereka telah menjadi sahabat yang karib. Apabila Perón dilantik sebagai Presiden, isterinya mendesak beliau untuk mengambil López pula sebagai setiausaha peribadinya.